Найти
Оркамби таблетки (125 мг+200 мг) 112 штук (покрытые оболочкой) в Когалыме
по рецепту
Описание
- Действующее вещество: Ивакафтор+Лумакафтор
- Производитель: Вертекс Фармасьютикалс (Ирландия)
- Фармакологическая группа: Средство лечения муковисцидоза
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Оркамби (Ивакафтор +Лумакафтор)
-
Общие сведения
Торговое название:Оркамби
Международное название:Ивакафтор +Лумакафтор
Фармакологическая группа:прочие препараты для лечения заболеваний органов дыхания
Описание:ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Таблетки, 125 мг + 100 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "1V125" черного цвета на одной стороне.
Таблетки, 125 мг + 200 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "2V125" черного цвета на одной стороне.
ГРАНУЛЫ
Гранулы от белого до почти белого цвета.
Код АТХ:R07AX30. Ивакафтор+Лумакафтор
-
Состав
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
---------------------------T----------------------------------¬
¦Компонент ¦Содержание миллиграммах в 1 ¦
¦ ¦таблетке с дозировкой ¦
¦ +-----------------T----------------+
¦ ¦125 мг + 100 мг ¦125 мг +200 мг ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Действующие вещества ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Ивакафтор, высушенная ¦156,25 ¦156,30 ¦
¦распылением дисперсия, ¦ ¦ ¦
¦состоящая из: ¦ ¦ ¦
¦Ивакафтора ¦125,00 ¦125,00 ¦
¦Гипромеллозы ацетата ¦30,47 ¦30,5 ¦
¦сукцината ¦ ¦ ¦
¦Натрия лаурилсульфата ¦0,78 ¦0,8 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Лумакафтор ¦100,00 ¦200,00 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Вспомогательные вещества ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Целлюлоза ¦107,96 ¦149,7 ¦
¦микрокристаллическая ¦ ¦ ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Кроскармеллоза натрия ¦24,85 ¦34,3 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфат ¦3,26 ¦4,50 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Повидон К30 ¦11,00 ¦15,00 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Магния стеарат ¦4,07 ¦5,70 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Масса ядра таблетки ¦407,4 ¦565,5 ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Пленочная оболочка ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Опадрай II розовый ¦12,22 ¦16,97 ¦
¦(поливиниловый спирт (40,0¦ ¦ ¦
¦%), титана диоксид ¦ ¦ ¦
¦(23,3%), макрогол (20,2 ¦ ¦ ¦
¦%), тальк (14,8 %), ¦ ¦ ¦
¦краситель кармин красный ¦ ¦ ¦
¦(1,5 %), алюминиевый лак ¦ ¦ ¦
¦на основе красителя ¦ ¦ ¦
¦бриллиантового голубого ¦ ¦ ¦
¦(Е-133) (0,1 %), ¦ ¦ ¦
¦алюминиевый лак на основе ¦ ¦ ¦
¦красителя индигокармина ¦ ¦ ¦
¦(Е-132) (0,1 %)) ¦ ¦ ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Чернила ¦
+--------------------------T-----------------T----------------+
¦Опакод черный (шеллак ¦Следовые ¦Следовые ¦
¦(44,5 %), изопропанол ¦количества ¦количества ¦
¦(26,9 %), краситель железа¦ ¦ ¦
¦оксид чёрный (23,4 %), ¦ ¦ ¦
¦макрогол (2,0 %), аммиак ¦ ¦ ¦
¦водный (1,0%)) ¦ ¦ ¦
+--------------------------+-----------------+----------------+
¦Масса таблетки с оболочкой¦419,6 ¦582,5 ¦
L--------------------------+-----------------+-----------------
ГРАНУЛЫ
-----------------------------------T---------------------------------¬
¦ Компонент ¦ Содержание в миллиграммах в 1 ¦
¦ ¦ саше с дозировкой ¦
¦ +----------------T----------------+
¦ ¦125 мг + 100 мг ¦188 мг + 150 мг ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Действущие вещества ¦
+----------------------------------T----------------T----------------+
¦Ивакафтор, высушенная распылением¦ 156,3 ¦ 235,0 ¦
¦дисперсия, состоящая из: ¦ ¦ ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Ивакафтора ¦ 125,0 ¦ 188,0 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Гипромеллозы ацетата суцината ¦ 30,5 ¦ 45,8 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфата ¦ 0,8 ¦ 1,2 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Лумакафтор ¦ 100,0 ¦ 150,0 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Вспомогательные вещества ¦
+----------------------------------T----------------T----------------+
¦Целлюлоза микрокристаллическая ¦ 54,3 ¦ 81,6 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Кроскармеллоза натрия ¦ 6,3 ¦ 9,4 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Натрия лаурилсульфат ¦ 3,3 ¦ 5,0 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Повидон КЗО ¦ 10.9 ¦ 16.4 ¦
+----------------------------------+----------------+----------------+
¦Общая масса гранул ¦ 331,1 ¦ 497,4 ¦
L----------------------------------+----------------+-----------------
-
Показания к применению
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
* Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).
ГРАНУЛЫ
* Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).
- Противопоказания
-
С осторожностью
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
* Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
* прогрессирующие заболевания печени;
* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");
* период грудного вскармливания;
* беременность;
* пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
* пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания").
ГРАНУЛЫ
* тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
* тяжелые нарушения печени;
* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");
* беременность;
* период грудного вскармливания;
* пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
* пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания").
-
Применение при беременности и кормлении грудью
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Беременность
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор +лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.
Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности, только в случае очевидной необходимости.
- Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
- Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность
- Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).
Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе =/<100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз,соответственно,по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.
- Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).
ГРАНУЛЫ
* Беременность
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор+лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.
Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.
Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы, в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов, в суточных дозах, до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
* Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.
-Фертильность
Ивакафтор-. снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).
Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе <100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.
Лумакафтор-. не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).
-
Способ применения и дозы
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.
Внутрь, целиком, не разжевывая, не раскусывая и не растворяя таблетки.
Начало приема препарата возможно в любой день недели.
Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата. Пища, рекомендованная при муковисцидозе, а также в соответствии со стандартами здорового питания в целом, содержит достаточное количество жира. Примерами блюд жиросодержащей пищи являются блюда, приготовленные с использованием сливочного или оливкового масла, яйца, сыры, орехи, цельное молоко или
мясо.
Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 6 лет и старше.
----------------------T----------------------------T------------------------¬
¦Возраст ¦Доза ¦Общая суточная доза ¦
+---------------------+----------------------------+------------------------+
¦детский возраст 6-11 ¦2 таблетки ивакафтор 125 мг ¦ивакафтор 500 мг + ¦
¦лет ¦+ лумакафтор 100 мг каждые ¦лумакафтор 400 мг ¦
¦ ¦12 ч(*) ¦ ¦
+---------------------+----------------------------+------------------------+
¦детский возраст с 12 ¦2 таблетки ивакафтор 125 мг ¦ивакафтор 500 мг + ¦
¦лет и старше, а также¦+ лумакафтор 200 мг каждые ¦лумакафтор 800 мг ¦
¦взрослые пациенты ¦12 ч(*) ¦ ¦
L---------------------+----------------------------+-------------------------
*- рекомендуется принимать утром и вечером
Пропущенная доза
Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей. Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
* печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) - коррекции дозы не требуется;
* печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) - рекомендовано снижение дозы;
* тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) -исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, поэтому рекомендуется снижение дозы.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
--------------------------T---------------------------T---------------------------¬
¦Степень выраженности ¦Коррекция дозы ¦Общая суточная доза ¦
¦печеночной ¦ ¦ ¦
¦недостаточности ¦ ¦ ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦печеночная ¦Коррекция дозы не требуется¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность легкой ¦ ¦ивакафтор 500 мг + ¦
¦степени (класс А по ¦ ¦лумакафтор 400 мг ¦
¦классификации Чайлд-Пью) ¦ ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦ ¦ ¦и старше, взрослые ¦
¦ ¦ ¦пациенты: ивакафтор 500 мг ¦
¦ ¦ ¦+ лумакафтор 800 мг ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦печеночная ¦2 таблетки утром и 1 ¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность средней ¦таблетка вечером (с ¦ивакафтор 375 мг + ¦
¦степени (класс В по ¦интервалом 12 ч) ¦лумакафтор 300 мг ¦
¦классификации Чайлд-Пью) ¦ ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦ ¦ ¦и старше: ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор 375 мг + ¦
¦ ¦ ¦лумакафтор 600 мг ¦
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
¦тяжелая печеночная ¦1 таблетка каждые 12 ч (или¦. детский возраст 6-11 лет:¦
¦недостаточность (класс С ¦в уменьшенной суточной ¦ивакафтор 250 мг + ¦
¦по классификации ¦дозе) ¦лумакафтор 200 мг (или в ¦
¦Чайлд-Пью) ¦ ¦уменьшенной суточной дозе) ¦
¦ ¦ ¦. детский возраст с 12 лет ¦
¦ ¦ ¦и старше:ивакафтор 250 мг +¦
¦ ¦ ¦лумакафтор 400 мг (или в ¦
¦ ¦ ¦уменьшенной суточной дозе) ¦
L-------------------------+---------------------------+----------------------------
Пациенты с почечной недостаточностью
* легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;
* тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.
Детский возраст
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако, если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе приема комбинации. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
ГРАНУЛЫ
Перед началом приема препарата, в случае если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.
Препарат предназначен для приема внутрь.
Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.
Начало приема препарата возможно в любой день недели.
Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата.
Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.
Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 2 лет и старше.
---------------------------T-----------------------------T-----------------------¬
¦ Возраст ¦ Доза ¦ Общая суточная доза ¦
+--------------------------+-----------------------------+-----------------------+
¦Детский возраст 2-5 лет и ¦Одно саше ивакафтор 125 мг + ¦ ивакафтор 250 мг ¦
¦ масса тела менее 14 кг ¦лумакафтор 100 мг каждые 12ч ¦ +лумакафтор 200 мг ¦
+--------------------------+-----------------------------+-----------------------+
¦Детский возраст 2-5 лет и ¦ Одно саше ивакафтор 188 мг+ ¦ ивакафтор 376 мг ¦
¦масса тела 14 кг или более¦лумакафтор 150 мг каждые 12 ч¦ +лумакафтор 300 мг ¦
L--------------------------+-----------------------------+------------------------
Пропущенная доза:
Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей. Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.
Особые группы пациентов
* Пациенты с печеночной недостаточностью
При печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется; При печеночной недостаточности средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы;
Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью см. в таблице 3.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
------------------------T------------------------T--------------------------¬
¦ Степень выраженности ¦ Коррекция дозы ¦ Общая суточная доза ¦
¦ печеночной ¦ ¦ ¦
¦ недостаточности ¦ ¦ ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Печеночная ¦Коррекция дозы не¦. детский возраст 2-5 лет¦
¦недостаточность легкой¦требуется ¦и масса тела <14 кг: ¦
¦степени (класс А по¦ ¦ивакафтор 250 мг ¦
¦классификации ¦ ¦+лумакафтор 200 мг ¦
¦Чайлд-Пью) ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦. детский возраст с 2-5¦
¦ ¦ ¦лет и масса тела >14 кг: ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор 376 мг ¦
¦ ¦ ¦+лумакафтор 300 мг ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Печеночная ¦1 саше каждое утро и 1¦. детский возраст 2-5 лет¦
¦недостаточность средней¦саше вечером через день ¦и масса тела <14 кг: ¦
¦степени (класс В по¦ +--------------------------+
¦классификации ¦ ¦День 1: ивакафтор 250 мг¦
¦Чайлд-Пью) ¦ ¦+лумакафтор 200 мг ¦
¦ ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦День 2: ивакафтор 125 мг¦
¦ ¦ ¦+лумакафтор 100 мг ¦
¦ ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦* детский возраст с 2-5¦
¦ ¦ ¦лет и масса тела >14 кг: ¦
¦ ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦День 1: ивакафтор 376 мг¦
¦ ¦ ¦+лумакафтор 300 мг ¦
¦ ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦День 2: ивакафтор 188 мг¦
¦ ¦ ¦+лумакафтор 150 мг ¦
+-----------------------+------------------------+--------------------------+
¦Тяжелая печеночная¦1 саше в сутки (или¦. детский возраст 2-5 лет¦
¦недостаточность (класс¦реже) ¦и масса тела <14 кг: ¦
¦С по классификации¦ ¦ивакафтор 125 мг ¦
¦Чайлд-Пью) ¦ ¦+лумакафтор 100 мг ¦
¦ ¦ +--------------------------+
¦ ¦ ¦. детский возраст 2-5 лет¦
¦ ¦ ¦и масса тела >14 кг: ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор 188 мг ¦
¦ ¦ ¦+лумакасЬтоо 150 мг ¦
L-----------------------+------------------------+---------------------------
- Пациенты с почечной недостаточностью
При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется;
При тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) или терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.
* Детский возраст
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.
* Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет):
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
* Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше черездень на первой неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
-
Побочные действия
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор+лумакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14,0% по сравнению с 7,8% в группе плацебо), диарея (11,0% против 8,4% в группе плацебо) и тошнота (10,2% против 7,6% в группе плацебо).
Серьезные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0,5% пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности "печеночных" трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию.
Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.
Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (>/= 1/10); часто (от >/= 1/100 до <1 /10); нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100); редко (от >/= 1/10 000 до
< 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).
Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор
---------------------T----------T--------------------------------¬
¦Системно-органный ¦Частота ¦Побочные реакции ¦
¦класс ¦ ¦ ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Инфекции и инвазии ¦часто ¦Инфекция верхних дыхательных ¦
¦ ¦ ¦путей, ринит ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦нечасто ¦Артериальная гипертензия ¦
¦сердечно-сосудистой ¦ ¦ ¦
¦системы ¦ ¦ ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень ¦Головная боль ¦
¦нервной системы ¦часто ¦ ¦
¦ +----------+--------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Печеночная энцефалопатия(*) ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень ¦Заложенность носа, одышка, ¦
¦дыхательной системы,¦часто ¦влажный кашель, увеличение ¦
¦грудной клетки и ¦ ¦количества мокроты ¦
¦средостения +----------+--------------------------------+
¦ ¦часто ¦Нарушение дыхания, боль в ¦
¦ ¦ ¦ротоглотке, ринорея, бронхоспазм¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень ¦Диарея, тошнота, боль в верхней ¦
¦желудочно-кишечного ¦часто ¦части живота ¦
¦тракта +----------+--------------------------------+
¦ ¦часто ¦Метеоризм, рвота ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто ¦Повышение активности ¦
¦печени и ¦ ¦"печеночных" трансаминаз ¦
¦желчевыводящих путей+----------+--------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Холестатический гепатит(**) ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто ¦Кожная сыпь ¦
¦кожи и подкожных ¦ ¦ ¦
¦тканей ¦ ¦ ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто ¦Нерегулярные менструации, ¦
¦репродуктивной ¦ ¦дисменорея, метроррагия ¦
¦системы и молочных +----------+--------------------------------+
¦желёз ¦нечасто ¦Меноррагия, аменорея, ¦
¦ ¦ ¦полименорея, олигоменорея ¦
+--------------------+----------+--------------------------------+
¦Лабораторные ¦часто ¦Повышение активности ¦
¦исследования ¦ ¦креатинфосфокиназы ¦
¦ +----------+--------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Повышенное артериальное давление¦
L--------------------+----------+---------------------------------
*)- один пациент из 738
**)- 2 пациента из 738
Описание отдельных нежелательных реакций
- Реакции со стороны гепатобилиарной системы
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT) > 8, > 5 и > 3 х верхних границ нормы (ВГН) составляла 0,8%, 2,0% и 5,2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0,5%, 1,9% и 5,1% у пациентов, получавших плацебо.
Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности "печеночных" трансаминаз, составила 5,1% и 4,6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена.
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдались только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешились после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (ACT или АЛТ) >8, >5и>3х ВГН составила 5,3%, 8,8% и 19,3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 х ВГН.
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности "печеночных" трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) > 8, >5и>3х ВГН отмечалась у 1,0%, 4,9% и 12,6% пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и у 2,0%, 3,0% и 7,9% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина > 2 х ВГН. Два пациента в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности "печеночных" трансаминаз.
Постмаркетинговый опыт применения
В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17,0% в группе плацебо.
Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (OФB1) до лечения.
Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени. В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый OФB1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого OФB1 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого OФB1 составлял 91,4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6,9% (4/58).
В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого OФB1 составил 89,8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18,4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12,9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого OOBi, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило - 7,7 в 1 -й день и 1,3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.
Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1,7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.
Повышение артериального давления (АД)
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертония) наблюдались у 0,9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД -114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.
Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4% и 1,5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6% и 0,5% у пациентов, получавших плацебо.
ГРАНУЛЫ
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались в III фазе клинических исследований, были одышка (14,0 % по сравнению с 7,8 % в группе плацебо), диарея (11,0 % по сравнению с 8,4 % в группе плацебо) и тошнота (10.2 % по сравнению с 7,6 % в группе плацебо).
Серьезные нежелательные реакции включали гепатобилиарные нарушение, например, повышение активности "печеночных" трансминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночная энцефалопатия.
Перечень нежелательных реакций.
Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).
Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор
--------------------------T----------------T-------------------------------¬
¦ Системно-органный класс ¦ Частота ¦ Побочные реакции ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Инфекции и инвазии ¦часто ¦Инфекция верхних дыхательных¦
¦ ¦ ¦путей, ринит ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦нечасто ¦Артериальная гипертензия ¦
¦сердечно-сосудистой ¦ ¦ ¦
¦системы ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень часто ¦Головная боль ¦
¦нервной системы +----------------+-------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Печеночная энцефалопатия* ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень часто ¦Заложенность носа, одышка,¦
¦дыхательной системы,¦ ¦влажный кашель, увеличение¦
¦грудной клетки и¦ ¦количества мокроты ¦
¦средостения +----------------+-------------------------------+
¦ ¦часто ¦Нарушение дыхания, боль в¦
¦ ¦ ¦ротоглотке, ринорея,¦
¦ ¦ ¦бронхоспазм ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦очень часто ¦Диарея, тошнота, боль в верхней¦
¦желудочно-кишечного ¦ ¦части живота ¦
¦тракта +----------------+-------------------------------+
¦ ¦часто ¦Метеоризм, рвота ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто ¦Повышение активности¦
¦печени и желчевыводящих¦ ¦"печеночных" трансаминаз ¦
¦путей +----------------+-------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Холестатический гепатит** ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны кожи¦часто ¦Кожная сыпь ¦
¦и подкожных тканей ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны¦часто ¦Нерегулярные менструации,¦
¦репродуктивной системы и¦ ¦дисменорея, метроррагия ¦
¦молочных желёз +----------------+-------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Меноррагия, аменорея,¦
¦ ¦ ¦полименорея, олигоменорея ¦
+-------------------------+----------------+-------------------------------+
¦Лабораторные исследования¦часто ¦Повышение активности¦
¦ ¦ ¦креатинфосфокиназы ¦
¦ +----------------+-------------------------------+
¦ ¦нечасто ¦Повышенное артериальное¦
¦ ¦ ¦давление ¦
L-------------------------+----------------+--------------------------------
*- один пациент из 738
**- 2 пациента из 738
Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, приведена ниже.
Описание отдельных нежелательных реакций
- Реакции со стороны гепатобилиарной системы
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) >8, > 5 и > 3 х верхних границ нормы (ВГН) составляла 0.8%, 2,0% и 5,2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор/лумакафтор. и 0,5%, 1,9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности "печеночных" трансаминаз, составила 5,1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и плацебо соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор+лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор+лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел "Особые указания").
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "Особые указания").
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (исследование 5), частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (ACT или АЛТ) > 8,> 5 и> 3 х ВГН составила 5,3%, 8.8% и 19,3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 х ВГН. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности "печеночных" трансаминаз, за исключением одного пациента, который прекратил лечение.
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (исследование 7), частота максимального повышения АЛТ или ACT > 8, > 5 и > 3 х ВГН составила 2,0 %, 3,0 % и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 х ВГН. 2 пациента из группы, принимавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 2 пациента из группы, принимавших плацебо, прекратили лечение вследствие повышения активности "печеночных" трансаминаз.
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 60 пациентов в возрасте 2-5 лет (исследование 8) частота максимального повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ или ACT) >8. > 5 и > 3 х ВГН составила 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) и 15,0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 х ВГН. 3 пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности "печеночных" трансаминаз.
- Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3% в группе ивакафтор+лумакафтор, и 17,0% в группе плацебо. Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ,) до начала лечения. Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени (см. раздел "Особые указания").
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с тяжёлым поражением легких (относительный прогнозируемый ОФВ| <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ1 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор+лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6%. Из пациентов, лечение у которых начали с полной дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена, и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы. Во время 24-недельного открытого исследования фазы 3 (исследование 5) у 58 пациентов в возрасте от 6 до И лет (средняя базовая линия ppFEVi составляла 91,4), частота респираторных нежелательных реакций составила 6,9 % (4/58).
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследование 7) у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (средняя базовая линия ppFEVi составляла 89,8), частота респираторных нежелательных составила 18,4 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 12,9 % у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось снижение ppFEVi в начале терапии во время серии измерений спирометрии. Абсолютное изменение значения за 4 - 6 часов до приема первой дозы до последней дозы составило - 7,7 в 1-й день и - 1,3 в 15-й день у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Снижение пост-дозы было устранено к 16 неделе.
* Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 1,7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0%), по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.
* Повышение артериального давления (АД)
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертония), наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.
Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4% и 1,5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6% и 0,5% у пациентов, получавших плацебо.
Пострегистрационный опыт применения
- Печеночная недостаточность
В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор+лумакафтор, регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.
-
Особые указания
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени
У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.
У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы
Повышение активности "печеночных" трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.
Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.
В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо ACT > 5 ВГН, либо АЛТ или ACT > 3 х ВГН с повышением билирубина > 2 х ВГН] применение комбинации ивакафтор+лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности "печеночных" трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочное действие" и "Фармакокинетика").
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч., дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым OФB1 (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым OФB1 (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии Преходящее снижение OФB1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.
Влияние на артериальное давление
Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения (см. раздел "Побочное действие").
Взаимодействие с лекарственными средствами
Субстраты изофермента CYP3A
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Мощные индукторы изофермента CYP3A
Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч., рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Почечная недостаточность
Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").
Катаракта
У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.
Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел "С осторожностью").
Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "С осторожностью").
Пациенты после трансплантации органов
Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" по взаимодействию с иммунодепрессантами.
ГРАНУЛЫ
Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени
У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени. У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить.
Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы
Повышение активности "печеночных" трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.
Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.
В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT с/без одновременного повышенного билирубина [АЛТ или ACT >5 ВГН, либо АЛТ или ACT >3 х ВГН с повышением билирубина >2 х ВГН] применение комбинации ивакафтор+лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности "печеночных" трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения.
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч., дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВфв %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ](в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии.
Преходящее снижение ОФВ1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.
Влияние на артериальное давление
Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.
Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+ лумакафтор.
- Субстраты изофермента CYP3A
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.
Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор.
- Мощные индукторы изофермента CYP3A
Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч., рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется.
Катаракта
У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.
Почечная недостаточность
Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").
Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F5O8del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел "С осторожностью").
Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F5O8del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел "С осторожностью").
Пациенты после трансплантации органов
Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" по взаимодействию с иммунодепрессантами).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.
ГРАНУЛЫ
Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.
-
Передозировка
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.
ГРАНУЛЫ
Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор+лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.
-
Лекарственное взаимодействие
ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.
- Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.
- Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор
- Ингибиторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Способ применения и дозы". Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
- Индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.
Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства
- Субстраты изофермента CYP3A
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.
Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор+ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.
- Субстраты Р-гликопротеина
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.
- Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.
Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками
Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1 / 3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТЗ.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В Таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.
Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в Таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации. Лекарственные взаимодействия, которые имеют наибольшее клиническое значение, перечислены в первую очередь.
Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор
---------------------T------------------------T---------------------------¬
¦Класс/название ¦Эффект ¦Комментарий для ¦
¦одновременно ¦ ¦клинического применения ¦
¦применяемого ¦ ¦ ¦
¦лекарственного ¦ ¦ ¦
¦средства ¦ ¦ ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее ¦
¦клиническое значение ¦
+--------------------T------------------------T---------------------------+
¦. противо- ¦<--> лумакафтор, ¦Коррекция дозы комбинации ¦
¦аллергические ¦ивакафтор ¦ивакафтор + лумакафтор не ¦
¦лекарственные ¦<<монтелукаста ¦требуется. ¦
¦средства: ¦вследствие индукции ¦Коррекция дозы монтелукаста¦
¦- монтелукаст ¦лумакафтором ¦не требуется. ¦
¦ ¦изоферментов ¦В соответствующих случаях ¦
¦ ¦CYP3A/2C8/2C9 ¦требуется клинический ¦
¦ ¦ ¦мониторинг, поскольку ¦
¦ ¦ ¦применение комбинации ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦снижает экспозицию ¦
¦ ¦ ¦монтелукаста, что может ¦
¦ ¦ ¦снизить его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. фексофенадин ¦<--> лумакафтор, ¦Для получения желаемого ¦
¦ ¦ивакафтор ¦клинического эффекта может ¦
¦ ¦<< или >> фексофенадина ¦потребоваться корректировка¦
¦ ¦вследствие потенциальной¦дозы фексофенадина. ¦
¦ ¦индукции или ¦Комбинация ивакафтор + ¦
¦ ¦ингибирования ¦лумакафтор может изменять ¦
¦ ¦Р-гликопротеина ¦экспозицию фексофенадина. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. антибиотики: ¦<--> лумакафтор ¦Коррекции дозы комбинации ¦
¦- кларитромицин; ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не ¦
¦- телитромицин ¦ингибирования ¦требуется, если ¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦кларитромицин или ¦
¦ ¦кларитромицином и ¦телитромицин начинают ¦
¦ ¦телитромицином ¦применяться у пациентов, в ¦
¦ ¦ ¦настоящее время уже ¦
¦ ¦ ¦принимающих комбинацию ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор + лумакафтор. ¦
¦ +------------------------+---------------------------+
¦ ¦<< кларитромицина, ¦Доза комбинации ивакафтор +¦
¦ ¦телитромицина вследствие¦лумакафтор должна быть ¦
¦ ¦индукции лумакафтором ¦снижена до 1 таблетки в ¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦день в течение 1-й недели ¦
¦ ¦ ¦терапии, в случае если ¦
¦ ¦ ¦лечение начато у пациентов,¦
¦ ¦ ¦в настоящее время ¦
¦ ¦ ¦принимающих кларитромицин ¦
¦ ¦ ¦или телитромицин. В ¦
¦ ¦ ¦качестве альтернативы ¦
¦ ¦ ¦данным антибиотикам может ¦
¦ ¦ ¦рассматриваться ¦
¦ ¦ ¦азитромицин. Комбинация ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦кларитромицина и ¦
¦ ¦ ¦телитромицин, что может ¦
¦ ¦ ¦снижать их эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- эритромицин ¦<--> лумакафтор ¦Коррекции дозы комбинации ¦
¦ ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не ¦
¦ ¦ингибирования ¦требуется при одновременном¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦применении с эритромицином.¦
¦ ¦эритромицином ¦В качестве альтернативы ¦
¦ ¦<< эритромицина ¦эритромицину может ¦
¦ ¦вследствие индукции ¦рассматриваться ¦
¦ ¦лумакафтором изофермента¦азитромицин. Комбинация ¦
¦ ¦CYP3A ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦эритромицина, что может ¦
¦ ¦ ¦снижать его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. ¦<--> лумакафтор ¦Применение комбинации ¦
¦противоэптептические¦<< ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦лекарственные ¦индукции изофермента ¦одновременно с данными ¦
¦средства: ¦CYP3A ¦противосудорожными ¦
¦- карбамазепин; ¦противоэпилептическими ¦средствами не ¦
¦- фенобарбитал; ¦средствами ¦рекомендуется. Экспозиция ¦
¦- фенитоин +------------------------+ивакафтора и ¦
¦ ¦<< карбамазепина, ¦противоэпилептических ¦
¦ ¦фенобарбитала, фенитоина¦средств ¦
¦ ¦вследствие индукции ¦может быть значительно ¦
¦ ¦лумакафтором изофермента¦снижена, что может снизить ¦
¦ ¦CYP3A ¦эффективность как ¦
¦ ¦ ¦ивакафтора, так и ¦
¦ ¦ ¦противоэпилептических ¦
¦ ¦ ¦средств. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. противогрибковые ¦<--> лумакафтор ¦Коррекции дозы комбинации ¦
¦лекарственные ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не ¦
¦средства: - ¦ингибирования ¦требуется, если ¦
¦итраконазол; ¦изофермента CYP3A ¦противогрибковые средства ¦
¦ ¦противогрибковыми ¦начинают применяться у ¦
¦ ¦средствами ¦пациентов, в настоящее ¦
¦ ¦ ¦время уже принимающих ¦
¦ ¦ ¦комбинацию ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор+лумакафтор. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- кетоконазол; ¦<< итраконазола, ¦Доза комбинации ивакафтор +¦
¦- позаконазол; ¦кетоконазола, ¦лумакафтор должна быть ¦
¦- вориконазол ¦позаконазола, ¦снижена до 1 таблетки в ¦
¦ ¦вориконазола вследствие ¦день в течение 1-й недели ¦
¦ ¦индукции лумакафтором ¦терапии, в случае если ¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦лечение начато у пациентов,¦
¦ ¦ ¦в настоящее время ¦
¦ ¦ ¦принимающих данные ¦
¦ ¦ ¦противогрибковые средства. ¦
¦ +------------------------+---------------------------+
¦ ¦<< позаконазола, ¦Применение комбинации ¦
¦ ¦вследствие индукции ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦лумакафтором ¦одновременно с данным ¦
¦ ¦уридиндифосфат ¦противогрибковым средством ¦
¦ ¦глюкуронозилтрансферазы ¦не рекомендуется. Пациентов¦
¦ ¦(УДФ-глюкуронилтрансфе- ¦следует тщательно ¦
¦ ¦раза) ¦мониторировать на предмет ¦
¦ ¦ ¦прорывных грибковых ¦
¦ ¦ ¦инфекций, в случае если ¦
¦ ¦ ¦применение таких препаратов¦
¦ ¦ ¦необходимо. Комбинация ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦противогрибковых средств, ¦
¦ ¦ ¦что может снижать их ¦
¦ ¦ ¦эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦- флуконазол ¦<--> лумакафтор ¦Коррекции дозы комбинации ¦
¦ ¦>> ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор не ¦
¦ ¦ингибирования ¦требуется при одновременном¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦применении с флуконазолом. ¦
¦ ¦флуконазолом ¦ ¦
¦ +------------------------+---------------------------+
¦ ¦<< флуконазола ¦Для получения желаемого ¦
¦ ¦вследствие индукции ¦клинического эффекта может ¦
¦ ¦лумакафтором; флуконазол¦потребоваться более высокая¦
¦ ¦выводится в основном ¦доза флуконазола. ¦
¦ ¦путем почечной экскреции¦Комбинация ивакафтор + ¦
¦ ¦в неизмененном виде; тем¦лумакафтор может снижать ¦
¦ ¦не менее небольшое ¦экспозицию флуконазола, что¦
¦ ¦снижение экспозиции ¦может снижать его ¦
¦ ¦флуконазола наблюдается ¦эффективность. ¦
¦ ¦при одновременном ¦ ¦
¦ ¦применении с мощными ¦ ¦
¦ ¦индукторами ¦ ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. ¦<--> лумакафтор, ¦Для получения желаемого ¦
¦противовоспалитель- ¦ивакафтор ¦клинического эффекта может ¦
¦ные лекарственные ¦<< ибупрофена вследствие¦потребоваться более высокая¦
¦средства: - ¦индукции лумакафтором ¦доза ибупрофена. Комбинация¦
¦ибупрофен ¦изоферментов ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦CYP3A/2C8/2C9 ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦ибупрофена, что может ¦
¦ ¦ ¦снижать его эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. ¦<--> лумакафтор ¦Применение комбинации ¦
¦противотуберкулезные¦<< ивакафтора вследствие¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦лекарственные ¦индукции изофермента ¦одновременно с данными ¦
¦средства: ¦CYP3A ¦противотуберкулезными ¦
¦- рифабутин; ¦противотуберкулезными ¦средствами не ¦
¦- рифампицин*; ¦средствами ¦рекомендуется. Экспозиция ¦
¦- рифапентин +------------------------+ивакафтора может быть ¦
¦ ¦<< рифабутина вследствие¦снижена, что может снижать ¦
¦ ¦индукции лумакафтором ¦эффективность комбинации ¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦ивакафтор + лумакафтор. ¦
¦ +------------------------+---------------------------+
¦ ¦<--> рифампицин, ¦Для получения желаемого ¦
¦ ¦рифапентин ¦клинического эффекта ¦
¦ ¦ ¦может потребоваться более ¦
¦ ¦ ¦высокая доза рифабутина . ¦
¦ ¦ ¦Комбинация ивакафтор + ¦
¦ ¦ ¦лумакафтор может снижать ¦
¦ ¦ ¦экспозицию рифабутина, ¦
¦ ¦ ¦что может снижать его ¦
¦ ¦ ¦эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. бензодиазепины: ¦<-->лумакафтор, ¦Применение комбинации ¦
¦- мидазолам, ¦ивакафтор << мидазолама,¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦триазолам ¦триазолама вследствие ¦одновременно с данными ¦
¦ ¦индукции лумакафтором ¦бензодиазепинами не ¦
¦ ¦изофермента CYP3A ¦рекомендуется. Комбинация¦
¦ ¦ ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦мидазолама, триазолама, ¦
¦ ¦ ¦что может снижать их ¦
¦ ¦ ¦эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. гормональные ¦<< этинилэстрадиола, ¦Гормональные ¦
¦контрацептивы: ¦норэтистерона, др. ¦контрацептивы, в т.ч. ¦
¦- этинилэстрадиол; ¦прогестеронов вследствие¦пероральные, ¦
¦- норэтистерон; ¦индукции лумакафтором ¦инъекционные, ¦
¦- другие ¦изофермента ¦трансдермальные и ¦
¦прогестероны ¦СYР3А/УДФ-глюкуронилтра-¦имплантируемые не следует ¦
¦ ¦нсферазы ¦рассматривать в качестве ¦
¦ ¦ ¦эффективного метода ¦
¦ ¦ ¦контрацепции при ¦
¦ ¦ ¦одновременном приеме с ¦
¦ ¦ ¦комбинацией ивакафтор + ¦
¦ ¦ ¦лумакафтор. ¦
¦ ¦ ¦Комбинация лумакафтор + ¦
¦ ¦ ¦ивакафтор может снижать ¦
¦ ¦ ¦экспозицию гормональных ¦
¦ ¦ ¦контрацептивов, что может ¦
¦ ¦ ¦снижать их эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. иммунодепрессанты:¦<--> лумакафтор, ¦Применение комбинации ¦
¦- циклоспорин; ¦ивакафтор ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦- эверолимус; ¦<< циклоспорина, ¦одновременно с данными ¦
¦- сиролимус; ¦эверолимуса, сиролимуса,¦иммунодепрессантами не ¦
¦- такролимус ¦такролимуса вследствие ¦рекомендуется. Комбинация¦
¦(применяемые после ¦индукции лумакафтором ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦трансплантации ¦изофермента CYP3A ¦может снижать экспозицию ¦
¦органов) ¦ ¦данных ¦
¦ ¦ ¦иммунодепрессантов, что ¦
¦ ¦ ¦может снижать их ¦
¦ ¦ ¦эффективность. Применение ¦
¦ ¦ ¦комбинации ивакафтор + ¦
¦ ¦ ¦лумакафтор у пациентов с ¦
¦ ¦ ¦пересадкой органов не ¦
¦ ¦ ¦изучено. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. ингибиторы ¦<--> лумакафтор, ¦Для получения желаемого ¦
¦протонного насоса: ¦ивакафтор ¦клинического эффекта ¦
¦- эзомепразол; ¦<< эзомепразола, ¦могут потребоваться более ¦
¦- лансопразол; ¦лансопразола, омепразола¦высокие дозы указанных ¦
¦- омепразол ¦вследствие индукции ¦ингибиторов протонного ¦
¦ ¦лумакафтором изофермента¦насоса. Комбинация ¦
¦ ¦CYP3 А/2С19 ¦ивакафтор + лумакафтор ¦
¦ ¦ ¦может снижать экспозицию ¦
¦ ¦ ¦данных ингибиторов ¦
¦ ¦ ¦протонного насоса, что ¦
¦ ¦ ¦может снижать их ¦
¦ ¦ ¦эффективность. ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+
¦. растительные ¦<-->лумакафтор ¦Одновременное применение ¦
¦препараты: - ¦<< ивакафтора вследствие¦комбинации ивакафтор + ¦
¦зверобой ¦индукции изофермента ¦лумакафтор со зверобоем ¦
¦продырявленный ¦CYP3A Зверобоем ¦продырявленным не ¦
¦(Hypericum ¦продырявленным ¦рекомендуется. Экспозиция ¦
¦perforatum) ¦ ¦ивакафтора может быть ¦
¦ ¦ ¦снижена, что может ¦
¦ ¦ ¦снижать эффективность ¦
¦ ¦ ¦комбинации ивакафтор + ¦
¦ ¦ ¦лумакафтор ¦
+--------------------+------------------------+---------------------------+